Los años trascurridos entre la muerte de Isabel, noviembre de 1504, y la de Fernando, enero de 1516, están preñados de grandes acontecimientos: se confirma que Colón no había llegado a las Indias; se consolida el dominio español en Nápoles y se produce la expansión por el norte de África; se busca un paso para llegar al mar del Sur y abrir una ruta hasta la Especiería, se amplían los dominios de Ultramar... Es una época de luchas, intrigas, traiciones, lealtades y también de tensiones con Portugal por controlar las rutas marítimas. En Castilla, donde Fernando el Católico ejerce como regente, gran parte de la nobleza apoya las ambiciones de su yerno Felipe de Habsburgo, que busca desplazar del poder a su suegro. Fernando reacciona firmando una alianza con Francia y contrayendo matrimonio con Germana de Foix, lo que pondrá en peligro la unidad dinástica de Castilla y Aragón.