Bone da comienzo cuando tres primos (Fone Bone –fan irredento de Moby Dick y con un valor inversamente proporcional a su estatura–, Phoney Bone –su avaricia es la causa de muchos de los problemas de los tres primos– y Smiley Bone – empeñado en ver siempre el lado positivo de las cosas–), expulsados de Boneville, se pierden en un enorme y desconocido desierto. Cada uno por su lado consigue llegar a un profundo valle boscoso poblado por maravillosas y aterradoras criaturas.

Mientras trata de encontrar a sus primos, Fone Bone se tropezará con una chica hermosa y valiente llamada Thorn, la abuela Ben, un misterioso dragón rojo y las amenazadoras mostrorratas, a las que suele perder su gula por las tartas. Tras diversos incidentes, los tres primos se reunirán en la ciudad de Barrelhaven, ajenos a la conspiración que se teje en torno a ellos y sin percatarse de que sus aventuras no han hecho más que empezar...