Daigo Kagemitsu es un temible samurái que entregó su futuro hijo a cuarenta y ocho demonios, a cambio de ver cumplido su sueño de conquistar el país. Al cabo del tiempo, nació un niño deforme, al que faltaban cuarenta y ocho partes de su cuerpo. Su ambicioso padre lo arrojó al río, pero el pequeño logró sobrevivir y, con el tiempo, convertirse en un diestro espadachín llamado Hyakkimaru, «pequeño monstruo». Años después, con la ayuda del joven y avispado Dororo, quien afirma ser el mejor ladrón de Japón, Hyakkimaru emprenderá un viaje a lo largo del cual se enfrentará a los demonios que no solo le arrebataron partes del cuerpo, sino también de su ser.